Fukushima:
El desastre mundial más grave de la historia:
mecanismos moleculares
Fukushima:
The world’s gravest disaster in history:
molecular
Jose
O. Bustamante Perez
Fecha de recepción: 21 de noviembre/2013
Fecha de aceptación: 28 de mayo/2014
Fukushima:
El desastre mundial más grave de la historia:
mecanismos moleculares
Fukushima:
The world’s gravest disaster in history:
molecular
Jose O. Bustamante Perez
Como
citar:
Bustamante, J.
(2014). Fkushima: El desastre Mundial Más Grave de la Historia: Mecanismos
Moleculares. Revista
Universidad de Guayaquil. 118 (1). 5-16. DOI: https://doi.org/10.53591/rug.v118i1.852
Resumen
En marzo 11 de 2011, comenzó en Fukushima el mayor desastre
de la historia de la humanidad. YouTu
be y otros medios independientes de internet nos mantienen informados
sobre la creciente amenaza de Fukushima. Desde mi llegada al Ecuador en noviembre
de 2012, he sido asiduo cliente de taxistas en Guayaquil: La Perla del Pacífico,
mayor ciudad del Ecuador. Mi visa de trabajo me describe como Investigador.
Por
tanto, he sido fiel a esta descripción. Llego al fin de 2013 sin encontrar un
taxista en Guayaquil que conozca la
palabra Fukushima. Desde mis estudios
universitarios (Escuela de Física, Universidad de La Habana) he estado
interesado en Física
Nuclear, Reactores Nucleares, etc. En 1972 terminé mis estudios y fui a trabajar para el Ministerio de
Salud Pública (La Habana). Desde 1972
estudio los avances en Física Médica (Radioterapia, Radioprotección,
Imageamiento, Defibrilación, Lasers, etc). En 1972 también comencé mi entrenamiento como Biofísico
y Fisiólogo. En 1977 defendí mi tesis de Doctorado. En 1989 comencé a estudiar Biología Celular y
Molecular. He publicado en revistas
internacionales prestigiosas (Science, Biophysical Journal, Physiological Reviews,
etc). Aquí enfatizo
nuestra obligación social y moral
de mantenernos actualizados e informar al pueblo sobre
Fukushima y su impacto en Ecuador.
.
Palabras clave: Radioterapia, Radioprotección, Imageamiento, Defibrilación, Lasers.
Summary
On
March 11, 2011, the greatest disaster in human history started in Fukushima. Youtube and other independent
internet media maintain us informed on the increasing threat of Fukushima.
Since my arrival in Ecuador
on November 2012, I have been a taxi customer in Guayaquil: The Pearl of The Pacific,
Ecuador’s biggest city. My work visa describes
me as Investigator. Therefore, I have been faithful to this description. I arrive to the end of 2013 without finding
a cab driver that knows the word Fukushima. Since my university studies (School of Physics,
University of Havana) I have been interested in Nuclear Physics, Nuclear Reactors, etc. In 1972 I finished
my studies and went to work for the Ministry
of Public Health
(Havana). Since 1972 I keep up with advances in Medical Physics
(Radiotherapy, Radioprotection, Imaging,
Defibrillation, Lasers, etc). Also in 1972 I started training as
Biophysicist and Physiologist. In 1977 I defended my Doctoral thesis.
In 1989 I started studying
Cell and Molecular
Biology. I have published in prestigious international journals such as: Science, Biophysical Journal, Physiological Reviews,
etc. Here I emphasize our social and moral obligation of
keeping updated and informing the public on Fukushima and how it impacts
Ecuador.
Keywords: Radiotherapy, Radioprotection, Imaging, Defibrillation, Lasers
Fukushima: Paradigma Político,
Socio-Económico, Científico y
Tecnológico
El desastre
de la central nuclear eléctrica
de Fukushima Daiichi (de aquí en adelante Fukushima) es
el de mayor impacto en la historia de la humanidad. A pesar de esto, pocos ecuatorianos conocen de este desastre y de sus letales
consecuenciasI. La tragedia
de Fukushima (por incontables décadas a seguir) da una oportunidad única para aprender de las enfermedades que el
mundo sufre hoy. Fukushima, como Hiroshima, sirve de paradigma
para aprender lo que pasa por detrás
de la escena a nivel mundial (ver Bustamante Pérez, 2013) II. Como ocurre en medicina,
muchas veces son los raros
casos los que nos permiten apreciar la importancia de ciertos factores
que normalmente están escondidos. Por tal razón, Fukushima puede ser utilizado
(como lo han sido los casos de los desastres de Chernobyl y Three Mile Island - de mucho menor envergadura que el desastre de
Fukushima) como Laboratorio Investigativo-Educativo para estudiar los efectos
de las radiaciones ionizantes (RI),
la naturaleza de la industria nuclear
y nuestra sociedad; y así poder tomar
medidas para evitar o combatir eventos futuros semejantes. Tal Laboratorio
ofrece oportunidad única para aquellos que quieren hacer pro- gramas de posgrado y para aquellos que
quieren ayudar a Ecuador y a la
humanidad a alcanzar a tener una vida
plena, como definida en el Plan Nacional para el Buen Vivir de Ecuador. Con nuestro esfuerzo colectivo podremos
detener la progresión de la
extensión e intensidad de este cáncer radiológico
y toxicológico. A seguir damos la
base de los mecanismos de biología celular
y molecular que pueden decidir
el futuro de la humanidad. De
particular importancia son los mecanismos relacionados con las RI de baja intensidad porque,
a pesar de su denominación, son estas las que pueden causar mutaciones genéticas a largo plazo y así crear una gran carga para la
sociedad y el medio ambiente.
Importancia de los Mecanismos de Biología Celular
y Molecular
Entender
los mecanismos celulares y moleculares de
las RI puede determinar nuestro futuro (p.ej.,
Azzam et al. 2012; Alsbeih
et al. 2013; Chua et al. 2013;
Liang et al. 2013; Lomax
et al. 2013). A seguir,
demuestro, con un ejemplo específico, el de las vías de señalización asociadas
a la proteína ATM, cómo es
que el conocimiento de los mecanismos biológicos puede ayudar a mejorar la protección contra las RI (i.e. radioprotección), y otras metodologías de física médica
(FM) como la radio- terapia.
Los
mecanismos asociados al gene ATM (por ataxia-telangectasia mutated) explican la
aparente paradoja de que la RI de
baja dosis (p.ej., <0.6 Gy) es más
eficiente que la de dosis alta (p.ej., Short
et al. 2005). La complejidad de los
mecanismos involucrados esclarece conceptos anacrónicos (si hablamos con
precisión científica) tales como: (1)
“Los efectos biológicos son directamente proporcionales a la dosis de RI”, y
(2) “La radiosensibilidad está
directamente relacionada con la velocidad
de división celular” (i.e., Ley de Bergonié
y Tribondeau – ver, p.ej., Haber & Rothstein, 1969). Como veremos, cualquier efecto
biológico resultante de la RI depende de muchas variables o magnitudes. Una de esas variables o magnitudes es ATM, la proteína resultante de la expresión del
gene ATM (materia discutida en el
siguiente párrafo) El lector puede
encontrar buenas revisiones sobre el
tema (p.ej., Shiloh & Ziv, 2013; Stracker
et al. 2013).
Importancia de la Ataxia- Telangiectasia
para la Radioterapia
En Medicina,
las enfermedades raras siempre tienen algo que enseñar. Ese es el caso de ataxia-telangiectasia (A-T). La rara enfermedad genética
I Como investigador científico (físico, biofísico, físico-médico,
multidisciplinario), he sido estudioso de la materia de centrales nucleares y de su impacto en la sociedad. Esta preocupación fue creada en mí durante
el esfuerzo de La Revolución Cubana por tener una Central
Nuclear (1960s-1970s) – tiempos que cubren mi niñez y juventud. Esos eran los tiempos de: (1) la Invasión de los EUA a Cuba (la famosa
invasión de Playa Girón o Bahía de Cochinos, 17-19
de abril de 1961); (2) la Crisis
de Octubre (14-28
de octubre de 1962) causada
por la instalación en Cuba de cohetes
con ojivas nucleares; (3) de los sabotajes y actos de terrorismo constantes (quema de cañaverales, asesinatos de maestros voluntarios, etc); (4) etcétera. Terrorismo, por tanto, no es novedad para mí y para mi generación. Desde la 2ª Guerra Mundial existen documentos que
demuestran la capacidad de las grandes potencias neocolonialistas para causar terremotos, tsunamis, etc (ver videos en el canal de YouTube
de Bustamante Pérez, 2013). Considerando el historial de las grandes potencias neocolonialistas en referencia al respeto de los Derechos Humanos
(cigarrillos que causan
cáncer en todo el mundo; destrucción de la atmósfera, océanos e islas/atoles con ensayos
nucleares; destrucción ambiental
y teratogénesis con agente naranja
en Vietnam y otros países; destrucción ambiental y teratogénesis con uranio empobrecido en Iraq, Puerto Rico, Italia,
etc) no debemos sorprendernos
de la capacidad destructora de aquellos que quieren imitar al Imperio Romano de
la antigüedad (aquel imperio que borró a Cartago del mapa y de la memoria de la humanidad).
Figura 1: Algunas
características de ataxia-telangiectasia (A-T).
Fuente: Autor
A-T, de fenotipo complejo, es una de varias patologías autosomales recesivas de
ataxias cerebrales. La enfermedad
tiene 2 características principales
que determinan su denominación: (1) ataxia
progresiva del córtex cerebral y (2) telangiectasia o dilatación de los vasos
sanguíneos (p.ej., Ludwig et al.
2013; Shiloh & Ziv, 2013). Debe
notarse que la RI usada en radioterapia puede causar
telangiectasia como resultado de la inducción de
radicales libres durante el tratamiento (p.ej., Bentzen & Overgaard, 1991). La Figura 1 muestra las principales características de la enfermedad A-T. Aparte de las 2 características principales, la patología también
presenta:
(1)
hiperradiosensibilidad, (2) hiperpredisposición al desarrollo de cáncer, (3) neurodegeneración,
(4) defectos en los puntos de monitoreo/ chequeo
(PMC) del ciclo celular, (5) inmunodeficiencia, (6) vejez prematura, etc.
(p.ej., Fang et al. 2010; Byrd et al. 2012).
La hiperradiosensibilidad (también referida como radiosensibilidad) fue reportada inicialmente como reacción adversa
en pacientes con A-T (Morgan
et al. 1968). Los linfocitos
de pacientes con A-T presentan
aberraciones cromosomales después
de tratamiento con RI
(p.ej., Tobi et al. 1990) y sus fibroblastos tienen más radiosensibilidad que los
de los pacientes del grupo control
(p.ej., Taylor et al.
1975). A pesar de esto, las células
de los pacientes con A-T son eficientes en el reparo
de casi todas las quiebras de ADN (ver Ludwig et al. 2013;
Shiloh & Ziv, 2013).
Los
pacientes con el síndrome de quiebra de Nijme-
gem (NBS, del inglés Nijmegem
breakage syndrome), presentan
también radiosensibilidad que puede ser atribuida al defecto en el reparo
de DSBs (del inglés double-stranted DNA breaks – p.ej.,
Girard et al. 2000). El NBS tiene muchas analogías
con la A-T y, por eso, los mecanismos de NBS son relevantes para los de A-T. Como A-T, el NBS es caracterizado por hiperadiosenbilidad, inmunodeficiencia, e predisposición a
cáncer (p.ej., Saidi et al. 2010). También
es interesante notar que el producto del gene deficiente en NBS: la proteína NbS1/Nibrina, es fosforilada por ATM en respuesta al ADN quebrado (p.ej., Lim et al. 2000; Difilippantonio & Nussen-
zweig, 2007). A pesar de que las quiebras residua-
les de ADNs puedan explicar la radiosensibilidad de las células en A-T, la evidencia experimental indica que una anormalidad intrínseca en la estructura de la cromatina
parece causar una transformación de las DSBs a las quiebras
de los cromosomas. Es probable que las quiebras
residuales envíen señales
a la maquinaria
de reparo de ADN en una forma que es
II Es de particular importancia reconocer que hay fuerzas ajenas al
bienestar social, que por dinero y poder harían cualquier cosa. El famoso
caso del desastre
ambiental causado por la Chevron
es bien conocido por los ecuatorianos porque
ser afectados directamente.
El caso de Fukushima es diferente en extensión
pues Fukushima afecta
a todo el mundo. Otras posibilidades, explotadas por los
geo-ingenieros, incluyen terrorismo (Anderson & Bokor, 2013). Mucha de la información que hay sobre Fukushima está en inglés.
Por tanto, en esta
reflexión-revisión, trataré de ser sucinto. Primero que todo, este artículo de
reflexión y revisión está estimulado por 2 entrevistas que vi con 2 profesionales de prestigio y décadas de experiencia: (1) el físico-químico-PhD Christopher Bisby y (2) ingeniero nuclear-MSc Arnie Gundersen (ver Bustamante Pérez, 2013). Por
muchos meses he seguido con gran preocupación los artículos y videos sobre Fukushima. La fuente que encuentro más confiable (desde
el punto de vista de la contaminación de intereses neocolonialistas) es el de Energy News (ver Bustamante Pérez, 2013). Esta última fuente da una buena idea de cómo funciona el sistema en los países
desarrollados: los gobiernos, industrias, medios de información, mantienen
ignorante al público.
Sólo algunos intrépidos profesionales arriesgan sus cómodos puestos
de trabajo para denunciar el peligro. En el caso de Fukushima, tenemos al gobierno
de Japón diciéndole al mundo que todo está perfecto (y por ello Tokio fue designada la sede de los próximos
Juegos Olímpicos), la industria (en este caso Tokyo Electric
Power Company o TEPCO – ver Bustamante Pérez, 2013).
Figura 2: El ciclo celular y sus fases
(células nucleadas).
Fuente: Autor
dependiente de ATM y, por tanto,
que permanezcan sin reparo en las células A-T. Esto, por su parte, causa quiebras en los cromosomas (ver Ludwig et al. 2013; Shiloh &
Ziv, 2013).
La Importancia del Estado del
Ciclo Celular en la Etiología del Cáncer
Una
de las características más importantes de las
células cancerosas es su alta capacidad de multiplicación, resultante de
la aceleración del ciclo celular, ilustrado
en la Figura 2 (la flecha indica
la dirección del ciclo). El
ciclo celular consiste de eventos
coordenados que normalmente culminan en
el crecimiento y división celular. El
ciclo celular puede imaginarse como un túnel por el cual la célula
es forzada a moverse, usando aceleradores, frenos y enfrentando policías de
tránsito. Cuando uno o más de esos
mecanismos fallan (y la célula no muere), la
velocidad puede aumentar sin control y las células
se pueden dividen continua- y rápidamente. Las células que no se dividen, y que
no están sintetizando material para la división celular,
son consideradas fuera
del ciclo celular
(quiescentes en relación a la multiplicación celular). A esa fase se le asigna
el símbolo G0. Las fases del ciclo
celular son: G1 (GAP 1), S (síntesis de ADN), G2 (GAP 2) y M (mitosis).
Para que la célula pueda dividirse, 2 procesos son necesarios:
(1) Duplicación del genoma (fase S por síntesis) y (2) División
del genoma (fase M por mitosis). El intervalo entre M y S es llamado G1 (Gap 1). El intervalo entre S y M es llamado G2.
ATM
Junto
a otros factores, la proteína ATM controla procesos
celulares relevantes a la radiosensibilidad y, por tanto, a la radioresistencia (p.ej.,
Viniegra et al. 2005). La proteína ATM está localizada principalmente en el núcleo
celular (i.e., ATM es una proteína nuclear),
mas puede ser encontrada en el citoplasma (ver Ludwig et al. 2013).
Esta localización es el resultado
de una secuencia de aminoácidos llamada señal de localización nuclear (NLS por nuclear localization signal), que está
presente en el amino-terminal de ATM. Ese
terminal es crucial no solo para a
localización nuclear de ATM, pero
también para su asociación con la cromatina
(Stracker et al. 2013). Como
otras proteínas nucleares, la localización de ATM depende de otros factores no relacionados a NLS. Así, por
ejemplo, la proteína nuclear NFκB
(nuclear factor kappa B, con papel
importante para el sistema de defensa de los organismos vivos) es retenida en el citoplasma ya que es secuestrada por la proteína
inhibita ria IκB. Cuando IκB es fosforilada, se separada de NFκB y esta última consigue entrar
en el núcleo a través del poro nuclear. Del mismo modo, la forma inactiva de ATM crea un multímero en el
citoplasma. Una vez fosforilada/activada, el multímero es convertido a monómeros de ATM (ver
McKinnon, 2005). De esta forma, ATM
pode entrar en el núcleo celular a través de la única vía de transporte núcleo-citoplasmático directo:
los poros nucleares (p.ej., Bustamante, 2005,
2006).
El
gene alterado en esta enfermedad (ATM – acrónimo para el gene A-T
mutado) fue identificado por Savitsky
et al. (1995). La importancia del conocimiento sobre la proteína
ATM, de su gene
Figura 3: Estructura de 3 miembros
de la familia PIKK: ATM, ATR y DNAPKcs.
Fuente: Autor
codificador, ATM, y de sus mecanismos de señalización, en relación
al suceso de los métodos utilizados en el área de la FM (p.ej., radioterapia), ha sido demostrada (p.ej., Cesaretti et
al. 2005). Gran parte del
entendimiento de los mecanismos que
usa las células humanas para responder a RI
han resultado de investigaciones sobre A-T y ATM.
La
proteína ATM es un miembro de la familia fosfatidilinositol
3-quinase (PIKK, por phosphatidylino- sitol 3-kinase-like protein kinase). ATM tiene similitud en su carboxy-terminal a los
otros miembros da familia, también
conocida como PI (3) K (por phosphatidylinositol-3-OH-kinase). Tres miembros de esta familia
son activados por RI (y otros agentes que dañan el ADN):
(1) ATM, (2) ATR (A-T-related and Rad3-related) y (3) DNA-PKcs (DNA-dependent protein
kinase catalytic subunit) – ver, p.ej., McKinnon
(2004); Falck et al. (2005). La Figura 3 ilustra
la estructura lineal de los 3 miembros
de la familia. Los miembros de la familia contienen dominios similares: (1) un dominio FAT, nombrado así porque es un motivo
molecular común en otras proteínas relacionadas: FRAPP, ATM e TRRAP,
(2) el dominio PI(3)K, usado inicialmente para clasificar ATM en la familia PI(3)K,
y (3) el dominio FATC, que representa una secuencia de amino-ácidos (aa) en el terminal-C de la proteína. Los discos azules en la Fig. 3 indican señales de
localización nuclear, NLSs, y el
disco rosa indica la región de zíper de leucina dentro de la molécula de ATM.
Al
igual que ATM, la DNA-PKcs responde a las quiebras de
dsDNA. En contraste, ATR es activada por quiebras de ADN de filamentos simples
o ssD- NAs, y por tenedores de replicación de ADN sin actividad. Las 3 quinasas son reclutadas para los locales dañados de ADN. Por
tanto, está claro que ATM es
relevante al tema de este artículo, a saber:
RI en radioprotección, mutagénesis, etc (ver, p.ej., Krenzlin et al. 2012).
La RI de alta dosis (así como otros agentes físi- cos y químicos) resulta en la quiebra de ADNs de doble filamento (dsDNA por
double-stranded DNA). Esas rupturas de dsDNA (DSBs por double-stranded
breaks) causan la rápida activación de
ATM (p.ej., Stracker et al. 2013), a través de
la regulación por el complexo MRN formado por MRE11, RAD50 y NBS1 (p.ej., Difilippantonio & Nussenzweig, 2007; Stracker et al. 2013). ATM también
es regulada por la quinasa dependiente de ADN (DNA-PK, p.ej.,
Le et al. 2013).
El
daño al ADN genómico, causado por RI y otros
agentes físicos y químicos, ocurre en la vida cotidiana. Esos agentes
inducen una serie de lesiones al ADN,
incluyendo, entre otras, las rupturas de tipo
DSBs. En la mayoría de los casos, el
reparo del daño reconstituye la
estructura fisiológica del ADN. No obstante, si el ADN no es reparado, la situación puede llevar a mutaciones de los
genes, aberraciones cromosomales y, hasta transformación
celular. Si la lesión del ADN no es reparada, la lesión interfiere con la replicación
del ADN o con la segregación cromosomal
(necesarias para la multiplicación de
las células). Esto lleva a la muerte celular programada (p.ej.,
apoptosis). Por tanto, para que la célula sobreviva a la
lesión del ADN, la respuesta celular
deberá ser eficiente.
La
respuesta celular es dirigida no solamente al
reparo de la lesión, pero también a la coordinación
de
este reparo con el progreso de la célula a través del ciclo celular
(incluyendo la división
celular) y a la activación de los eventos
de transcripción y traducción
(de síntesis de ARN y proteínas) relacionados con este proceso global. Como
mecanismo de protección adicional, las células de organismos multicelulares tienen la opción de
activar el suicidio celular (apoptosis) en las células dañadas para evitar que esas células sean
transformadas en células
cancerosas. La selección
de la respuesta
Figura 4: Señalización ATM en el Reparo de ADN.
Fuente: Autor
en
cada caso depende del tipo de célula, la localización de ella, y la extensión
del daño celular (ver Ludwig
et al. 2013; Shiloh & Ziv, 2013).
La
respuesta celular a las DSBs involucra un gran
número de proteínas asociadas con los PMC del ciclo celular y de reparo, y responsables por: (1) detección de la lesión, (2) inactivación
y activación de PMC, (3) reparo de la
lesión, y (4) retomada del ciclo
celular (ver, p.ej., Lisby et al.
2004). Muchas de esas proteínas son importantes para el reparo de otros tipos de daños del ADN. La importancia de los mecanismos de reparo de las DSBs para la preservación de la integridad genómica
es enfatizada por su conservación a través de la evolución (ver Lisby et al. 2004, McKinnon, 2004). ATM se une
de una forma mejor con ADN después que el ADN
es sometido a la RI (ver Ludwig et al. 2013;
Shiloh & Ziv, 2013). La Figura 4 (adaptada de Mc- Kinnon,
2004), ilustra el papel de ATM en el reparo
de ADN. Las flechas rojas
indican la secuencia
de
los eventos: desde la aplicación de la RI (ADN
intacto – parte superior de la Fig. 4) hasta la aplicación de la
maquinaria de reparo del ADN (parte inferior
de la Fig. 4). En respuesta a las
DSBs, vários eventos ocurren para
activar a la señalización ATM (i.e.,
señalización dependiente de ATM).
ATM
existe como un complexo multimérico inactivo que, en respuesta a la lesión de
ADN, sufre autofosforilación. Durante ese proceso, el multímero es transformado en monómero activo/
fosforilado. La variante de histona H2AX, presente dentro de la
cromatina, es fosforilada y sirve como
una plataforma de anclaje para los factores
de reparo del ADN. El complejo
MRN (MRE11- RAD50-NBS1) se forma en el local de la lesión del ADN junto con BRCA1. La formación de este complejo facilita la colocalización
coordenada de ATM junto con otros
factores, incluyendo MDC1/ NFBD1 y 53BP1. BRCA1, MDC1 y 53BP1 también
son fosforilados en una forma que
depende de
ATM. La formación de
este complejo facilita la respuesta celular
al DSB.
Regulación por ATM de los Puntos
de Monitoreo/Chequeo del Ciclo
Celular
Para mantener
la integridad del genoma, las células
han desarrollado los mecanismos de vigilancia
y salvaguarda que llamamos puntos de monitoreo/ chequeo, PMC, del ciclo celular. Esos PMC retardan y pueden interrumpir (cuando
necesario) el ciclo celular, después
de su activación por el ADN no
replicado (i.e. multiplicado) o dañado. La activación del PMC G2-M impide
la entrada de la célula
a la fase M (mitosis
o división celular),
evitando así la reproducción de las anomalías
celulares. La activación del PMC G2-M necesita de las funciones de las quinasas
de los PMC ATM y ATR. Esas 2 proteínas activan muchas de las proteínas
involucradas en la regulación del
ciclo celular: P53, BRCA1, las quinasas
de los PMC Chk1 y Chk2, etc. Esto
trae como resultado el
enlentecimiento o interrupción del ciclo
celular (p.ej., Stracker et al. 2013). Las
activaciones de los PMC constituyen una respuesta integrada que involucra
genes sensores (RAD, BRCA, NBS1), genes
traductores (ATM, CHK), y genes efectores (p53,
p21, CDK).
Una de las proteínas claves en las vías de monitoreo/chequeo es el producto
del gene p53 (supresor
de tumor): la proteína P53. El gene p53 coordina el reparo de ADN con la progresión del ciclo celular
y apoptosis. En adición a otros mediado-
res de la respuesta de los PMC (quinasas CHK, P21), P53 media los dos PMC del ciclo celular que dependen de la lesión del ADN: (1) transición G1-S y (2) transición G2-M. La influencia de la primera transición es más directa
y significativa. Para permitir el reparo del ADN dañado, la ATM activada retarda,
y hasta interrumpe, el ciclo celular
(ver, p.ej. Löbrich & Jeggo, 2005). Para esto, ATM activa proteínas de los 3 PMC del ciclo celular (G1-S, Intra-S
y G2-M): 53BP1,
BRCA1, BLM, P53, MDC1,
NBS1, H2AX, RAD17,
SMC1, etc. (p.ej.,
Falck et al. 2001; Goldberg
et al. 2003; Lou et al. 2003;
Kang et al 2005). Se ha establecido que ATM también busca a la nucleasa Artemis
y hasta funciona junto a ella (p.ej., Jeggo & Löbrich,
2005). Como con- secuencia del control de los PMC del ciclo
celular por ATM, después de un evento de RI, las células
en A-T muestran
una interrupción de los 3 PMC (G1-S, Intra-S y G2-M – ver, p.ej., Lavin &
Khanna, 1999).
Uno de los mecanismos que usa ATM para esto es la fosforilación de las quinasas
de los PMC: Chk1 e Chk2. En células normales, cuando el mecanismo
de
reparo del ADN dañado no opera adecuadamente, la célula normal pierde
su estabilidad genética
y puede
transformarse en célula
cancerosa (ver, p.ej.,
Burdak-Rothkamm & Prise, 2009).
La temporalización del inicio de la replicación (multiplicación) de ADN depende de la quinasa promotora de la fase S del ciclo celular
o SPK (por Sphase promoting kinase). La lesión de ADN impide la activación
de SPK usando
la inhibición (dependiente
de ATM y ATR) de Cdk2 y Cdc7. Las vías de señalización
de ATM y ATR operan durante el ciclo celular
normal para regular el inicio y progresión de la síntesis de ADN y, por tanto, tienen
la capacidad de impedir la replicación
del ADN en la presencia del daño de ADN (p.ej.,
Smith et al. 2010).
Como es el caso para muchas otras proteínas, la activación/fosforilación de ATM requiere una fosfatasa para su desfosforilación ya que la célula no puede mantener
ATM activo todo el tiempo (fosfatasa
2A o PP-2A – p.ej., Goodarzi
et al. 2004).
La fase del ciclo
celular es uno de los determinantes
de la radiosensibilidad celular (lei de Bergonié-Trebondeau). Así, el orden de radiosensibilidad de las células, en función del ciclo
celular es: (1) transición G2-M, (2)
fase G1, y (3) parte final de la fase
S. Este conocimiento ha llevado a la
conclusión de que la radioterapia funciona mejor en células que sincronizadas en la fase más radiosensible del ciclo celular. La activación de P53 por la RI depende de ATM (Chen et al. 2005). MDM2 y MDMX
son reguladores importantes de P53 y, por tanto, son blancos para las señales
de estrés.
Punto
de Monitoreo/Chequeo G1-S. En A-T, el
PMC G1-S es deficiente. Esta deficiencia
parece ser causada principalmente por un defecto
en la fosforilación (dependiente de ATM) de la proteína
P53. La noción
de que P53 es un blanco de ATM fue introducida por
Kastan et al. (1992). Esos investigadores demostraron que, como respuesta
a la RI, las células
de pacientes con A-T carecían
de estabilización de P53
y del PMC G1-S (mediado por P53). En
células de A-T, la respuesta de P53 ocurre con cinética reducida y retardada
(Kaliberov & Buchsbaum, 2012). Aún más, las células de homozigotes A-T demostraron el defecto en la respuesta de
P53 a la luz ultravioleta, sugiriendo
que diferentes tipos de daño de ADN pueden señalizar
diferentemente a P53 y que,
después de un asalto a la célula con RI, ATM es específicamente requerido para la estabilización de P53 (Kaliberov & Buchsbaum, 2012).
Los datos experimentales sugieren que ATM y ATR actúan en paralelo en respuesta al daño del ADN, teniendo las dos proteínas varios
puntos de contacto,
pero
respondiendo principalmente a diferentes tipos
de daño del ADN (Ludwig
et al. 2013). La Figura
5
ilustra cómo ATM, y su blanco
Chk2 (que también
depende de ATM para su activación), pueden
actuar en sincronía para garantizar una óptima estabilización y activación de P53.
Punto
de
Monitoreo/Chequeo Intra-S. La activación del PMC de la fase S (i.e. Intra-S) es manifestada
como un retardo en la síntesis de ADN replicativo en respuesta a la lesión del ADN. En A-T, las células tienen un PMC de
Figura 5: Control del ciclo celular
por ATM.
Fuente: Autor
la fase S que es deficiente,
lo que es demostrado por la radioresistencia de la síntesis de ADN. Esas características también son observadas en células
de pacientes con NBS y enfermedades
relacionadas a A-T (AT-LD
por A-T like disorder). La identificación
de NBS1/Nibrina (el producto del gene deficiente en NBS), como parte de un complejo con MRE11
y RAD50, dio la primera conexión
entre el complexo MRE11 y el PMC a la fase S (p.ej.,
Carney et al. 1998). La superposición entre los fenotipos
de A-T, NBS y AT-LD sugiere que el
complejo MRE11 funciona en el mismo camino de señalización que ATM (p.ej., Ludwig
et al. 2013; Shiloh & Ziv, 2013). Esta hipótesis
es apoyada por el hecho de que ATM fosforila
Nibrina y que las mutaciones de este local de fosforilación
interrumpen el PMC de la fase S (p.ej., Ludwig
et al. 2013; Shiloh & Ziv, 2013).
Punto
de Monitoreo/Chequeo G2-M. Cuando las lesiones
del ADN ocurren
durante la fase G2, este
punto impide el que las células entren en la fase de mitosis (M). A
diferencia de las células normales, las células en A-T no consiguen parar su entrada en la fase M cuando irradiadas
durante G2. La RI estimula la fosforilación/activación de Chk1 y Cds1/Chk2. La activación de Chk2
depende de ATM (p.ej., Ludwig et al. 2013). Aparte
de eso, ATM puede activar
directamente Chk2, lo que parece ser requerido para una mayor activación de Chk2
después de RI (ver Ludwig et al. 2013; Shiloh
& Ziv, 2013). La Fig. 6 ilustra un esquema simpli ficado de las relaciones entre ATM, sus
factores estimuladores (i.e. complejo
MRN) y algunos de sus
blancos
moleculares. Note que las flechas indican conexión
entre ATM y factores relacionados. Así, por ejemplo, MRN antecede a la activación de ATM y esta última
antecede a la activación del factor de transcripción NFκB.
Conclusión
El papel que ATM desempeña en el reparo del daño de ADN causado por las RI demuestra la
complejidad del análisis de los efectos a largo plazo de la radiación ambiental causada por el
desastre de Fukushima. Los mecanismos
de señalización relacionados con ATM permiten entender la complejidad de los efectos
colaterales de las RI (p.ej.,
Fernet & Hall, 2004). El avance en el área de la genómica y de la ingeniería genética permite que en el futuro próximo sea posible anticipar la
radiosensibilidad de individuos a partir de la genómica
y que sea posible tratar la radiosensibilidad a través
por medio de ingeniería genética
(ver, p.ej., Gueven
et al. 2006).
Las revelaciones por miembros del gobierno japonés
y de la industria
nuclear japonesa de que no fueron
honestos con el pueblo en relación
a la información
dada
al mundo sobre el nivel de daño causada en
el desastre de Fukushima (y por eso obtuvieron la sede de los próximos
Juegos Olímpicos), nos alerta a estar vigilantes y resueltos a solicitar con firmeza a nuestros gobiernos
que comiencen a tomar acción
para contrarrestar la contaminación
tóxica-y-radio- lógica causada por la liberación de los elementos
Figura 6: Esquema simplificado de la relación entre RI, ATM y sus estímulos y blancos moleculares.
Fuente: Autor
más mortíferos conocidos
por la humanidad:
plutonio, uranio, etc. (ver Bustamante Pérez, 2013). La Universidad de Guayaquil (UG) está en un proceso
de re-estructuración y planificación para el futuro próximo. Fukushima ofrece una gran y única oportunidad para implementar programas académicos de enseño e investigación, que ayudan a proteger la costa ecuatoriana y todo nuestro país
(ver Bustamante, 2013). Este esfuerzo resultará, sin duda, en reconocimiento nacional e internacional
de la UGIII.
Desde
mi llegada a Guayaquil, he encontrado con frecuencia vegetales deformados. La Figura 7 ilustra unas muestras compradas por mí. Si las deformaciones
genéticas
son debidas a RI o a tóxicos usados
en la agroindustria es imposible determinar en este momento porque, desde mi
llegada a Ecuador en noviembre
de 2012, he tratado sin éxito de encontrar a alguien que me preste instrumentos
portátiles para medir la radiación ambiental.
Esta es una de las razones que me han motivado a proponer Programas Estratégicos de Investigación y Vinculación
con la Sociedad que incluyan monitoreo
de la radioactividad ambiental. Este es- fuerzo puede ser coordinado con el
Programa de Biofísica de la Escuela
Politécnica de Chimborazo (ESPOCH), programa
con quien el autor ya ha discutido proyectos de colaboración sobre este tema.
I No podemos tomar la palabra de los gobernantes del Japón y de la
industria nuclear como honestas. Ya
nos han engañado lo suficiente. En
Ecuador tenemos el caso de la catástrofe ambiental y secuela de Salud Pública
dejada por Chevrón. En Vietnam, Laos
y Cambodia, tuvimos el Agente Naranja
que, aparte de haber causado una catástrofe ambiental en Indochina, dejó la
secuela de malformaciones teratogénicas. En
Iraq todavía tenemos la catástrofe ambiental y secuela de malformaciones
causadas por los EUA y aliados usando desecho
radioactivo como arma militar (desecho llamado cariñosamente como uranio
empobrecido o DU - ver Bustamante Pérez, 2013). No tenemos el lujo de permanecer pasivos y apáticos ante tal
ataque ambiental por los geo-ingenieros del mundo, que nos imponen impuestos de carbón y nos empujan
la propaganda del efecto estufa,
mientras dispersan radioactividad por el mundo entero.
Figura 7: Tomates
comprados por el autor en Guayaquil durante 2013.
Fuente: Autor
Reconocimientos
El
autor es beneficiado por el Proyecto Becas Prometeo
de la Secretaría de Educación Superior, Ciencia, Tecnología e Innovación (SENESCYT), República del Ecuador. El autor, por tanto,
desea
extender su agradecimiento por tal honor
y privilegio. El autor ofrece
su gratitud al Proyecto Becas Prometeo por revisar el
manuscrito y hacer recomendaciones para su versión final antes del envío del
manuscrito a esta Revista1.
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este trabajo (dado el número rápidamente creciente de referencias bibliográficas). Ver Listas de Reproducción en la sección
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que contiene la descripción del canal). Consultado el 17 de noviembre de 2013 en: http://www. youtube.com/channel/UCxK7ttV_kq6BwXK8QFZr-8A
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1
El lector debe notar la incorporación del apellido de mi madre Pérez en mi nombre.
Esto se debe al hecho de que cuando me mudé para Canadá en 1978, los oficiales del
servicio de inmigración me dijeron que solamente se usaba un apellido en
Canadá. Cuando viví en Brasil
(1997-2009), no tuve la oportunidad porque en Brasil,
el segundo apellido
es el del padre. Como ahora vivo en Ecuador,
aprovecho esta oportunidad para honrar a mi fallecida
madre reincorporando su apellido a mi nombre original.
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