Fukushima:ElDesastreMundial
MásGravedelaHistoria:
MecanismosMoleculares
Resumen
Enmarzo11de2011,comenzóenFukushimaelmayordesastredelahistoriadelahumanidad.YouTu-
beyotrosmediosindependientesdeinternetnosmantieneninformadossobrelacrecienteamenazade
Fukushima.DesdemillegadaalEcuadorennoviembrede2012,hesidoasiduoclientedetaxistasenGua-
yaquil:LaPerladelPacífico,mayorciudaddelEcuador.MivisadetrabajomedescribecomoInvestigador.
Portanto,hesidofielaestadescripción.Llegoalfinde2013sinencontraruntaxistaenGuayaquilque
conozcalapalabraFukushima.Desdemisestudiosuniversitarios(EscueladeFísica,UniversidaddeLa
Habana)heestadointeresadoenFísicaNuclear,ReactoresNucleares,etc.En1972terminémisestudios
yfuiatrabajarparaelMinisteriodeSaludPública(LaHabana).Desde1972estudiolosavancesenFí-
sicaMédica(Radioterapia,Radioprotección,Imageamiento,Defibrilación,Lasers,etc).En1972también
comencémientrenamientocomoBiofísicoyFisiólogo.En1977defendímitesisdeDoctorado.En1989
comencéaestudiarBiologíaCelularyMolecular.Hepublicadoenrevistasinternacionalesprestigiosas
(Science,BiophysicalJournal,PhysiologicalReviews,etc).Aquíenfatizonuestraobligaciónsocialymoral
demantenernosactualizadoseinformaralpueblosobreFukushimaysuimpactoenEcuador.
.
Palabras clave: Radioterapia,Radioprotección,Imageamiento,Defibrilación,Lasers.
Summary
OnMarch11,2011,thegreatestdisasterinhumanhistorystartedinFukushima.Youtubeandotherinde-
pendentinternetmediamaintainusinformedontheincreasingthreatof Fukushima.Sincemyarrivalin
EcuadoronNovember2012,IhavebeenataxicustomerinGuayaquil:ThePearlofThePacific,Ecuador’s
biggestcity.MyworkvisadescribesmeasInvestigator.Therefore,Ihavebeenfaithfultothisdescription.
Iarrivetotheendof 2013withoutfindingacabdriverthatknowsthewordFukushima.Sincemyuniver-
sitystudies(Schoolof Physics,Universityof Havana)IhavebeeninterestedinNuclearPhysics,Nuclear
Reactors,etc.In1972IfinishedmystudiesandwenttoworkfortheMinistryof PublicHealth(Havana).
Since1972IkeepupwithadvancesinMedicalPhysics(Radiotherapy,Radioprotection,Imaging,Defibri-
llation,Lasers,etc).Alsoin1972IstartedtrainingasBiophysicistandPhysiologist.In1977Idefended
myDoctoralthesis.In1989IstartedstudyingCellandMolecularBiology.Ihavepublishedinprestigious
internationaljournalssuchas:Science,BiophysicalJournal,PhysiologicalReviews,etc.HereIemphasize
oursocialandmoralobligationof keepingupdatedandinformingthepubliconFukushimaandhowit
impactsEcuador.
Keywords:Radiotherapy,Radioprotection,Imaging,Defibrillation,Lasers
José O. Bustamante Pérez, PhD
Recibido21denoviembre/2013-Aceptado28demayo/2014
PublicadocomoartículodeRevisión(yReflexión)RevistadelaUniversidaddeGuayaquil20141(3)
Nº118,Enero-Abril2014,pp.5-16
ISSN1019-6161
Fukushima:TheWorld’sGravestDisasterinHistory:Molecular
Mechanisms
Bustamante Pérez José O., PhD
6
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Fukushima: Paradigma Político,
Socio-Económico, Científico y
Tecnológico
El desastre de la central nuclear eléctrica de
Fukushima Dai-ichi (de aquí en adelante Fukus-
hima)eseldemayorimpactoenlahistoriadela
humanidad.Apesardeesto,pocosecuatorianos
conocendeestedesastreydesusletalesconse-
cuencias
I
.LatragediadeFukushima(porinconta-
blesdécadasaseguir)daunaoportunidadúnica
paraaprenderdelasenfermedadesqueelmundo
sufrehoy.Fukushima,comoHiroshima,sirvede
paradigmaparaaprenderloquepasapordetrás
delaescenaanivelmundial(verBustamantePé-
rez, 2013)
II
. Como ocurre en medicina, muchas
vecesson los raros casos los que nos permiten
apreciar la importancia de ciertos factores que
normalmente están escondidos. Por tal razón,
Fukushimapuedeserutilizado(comolohansido
loscasosdelosdesastresdeChernobylyThree
Mile Island - de mucho menor envergadura que
el desastre deFukushima)como LaboratorioIn-
vestigativo-Educativoparaestudiarlosefectosde
lasradiacionesionizantes(RI),lanaturalezadela
industrianuclearynuestrasociedad;yasípoder
tomarmedidasparaevitarocombatireventosfu-
turos semejantes.TalLaboratorio ofrece oportu-
nidadúnicaparaaquellosquequierenhacerpro-
gramasdeposgradoyparaaquellosquequieren
ayudaraEcuadoryalahumanidadaalcanzara
tenerunavidaplena,comodefinidaenelPlanNa-
cionalparaelBuenVivirdeEcuador.Connuestro
esfuerzo colectivo podremos detener la progre-
sióndelaextensióneintensidaddeestecáncer
radiológicoytoxicológico.Aseguirdamoslabase
delosmecanismosdebiologíacelularymolecu-
larquepuedendecidirelfuturodelahumanidad.
Departicularimportanciasonlosmecanismosre-
lacionadosconlasRIdebajaintensidadporque,
a pesar de su denominación, son estas las que
puedencausarmutacionesgenéticasalargoplazo
yasícrearunagrancargaparalasociedadyel
medioambiente.
Importancia de los Mecanismos
de Biología Celular y Molecular
Entenderlosmecanismoscelularesymoleculares
de las RI puede determinar nuestro futuro (p.ej.,
Azzam et al. 2012; Alsbeih et al. 2013; Chua et
al. 2013; Liang et al. 2013; Lomax et al. 2013).
Aseguir,demuestro,conunejemploespecífico,el
delasvíasdeseñalizaciónasociadasalaproteína
ATM, cómoes que el conocimiento de los meca-
nismosbiológicospuedeayudaramejorarlapro-
teccióncontralasRI(i.e.radioprotección),yotras
metodologíasdefísicamédica(FM)comolaradio-
terapia.
LosmecanismosasociadosalgeneATM(porata-
xia-telangectasia mutated) explican la aparente
paradojadequelaRIdebajadosis(p.ej.,<0.6
Gy)esmáseficientequeladedosisalta(p.ej.,
Shortetal.2005).Lacomplejidaddelosmeca-
nismosinvolucradosesclarececonceptosanacró-
nicos(sihablamosconprecisióncientífica)tales
como: (1) “Los efectos biológicos son directa-
menteproporcionalesaladosisdeRI”,y(2)“La
radiosensibilidadestádirectamenterelacionada
conlavelocidaddedivisióncelular”(i.e.,Leyde
Bergoniéy Tribondeau –ver, p.ej.,Haber &Ro-
thstein,1969).Comoveremos,cualquierefecto
biológicoresultantedelaRIdependedemuchas
variableso magnitudes. Unade esasvariables
omagnitudesesATM,laproteínaresultantede
laexpresióndelgeneATM(materiadiscutidaen
elsiguiente párrafo) El lectorpuede encontrar
buenasrevisionessobreeltema(p.ej.,Shiloh&
Ziv,2013;Strackeretal.2013).
Importancia de la Ataxia-
Telangiectasia para la
Radioterapia
En Medicina, las enfermedades raras siempre
tienenalgoqueenseñar.Eseeselcasodeata-
xia-telangiectasia(A-T).Lararaenfermedadge-
I
Comoinvestigadorcientífico(físico,biofísico,físico-médico,multidisciplinario),hesidoestudiosodelamateriadecentralesnucle-
aresydesuimpactoenlasociedad.EstapreocupaciónfuecreadaenmíduranteelesfuerzodeLaRevoluciónCubanaporteneruna
CentralNuclear(1960s-1970s)–tiemposquecubrenminiñezyjuventud.Esoseranlostiemposde:(1)laInvasióndelosEUAaCuba
(lafamosainvasióndePlayaGirónoBahíadeCochinos,17-19deabrilde1961);(2)laCrisisdeOctubre(14-28deoctubrede1962)
causadaporlainstalaciónenCubadecohetesconojivasnucleares;(3)delossabotajesyactosdeterrorismoconstantes(quemade
cañaverales,asesinatosdemaestrosvoluntarios,etc);(4)etcétera.Terrorismo,portanto,noesnovedadparamíyparamigener
-
ación.Desdela2ªGuerraMundialexistendocumentosquedemuestranlacapacidaddelasgrandespotenciasneocolonialistaspara
causarterremotos,tsunamis,etc(vervideosenelcanaldeYouTubedeBustamantePérez,2013).Considerandoelhistorialdelas
grandespotenciasneocolonialistasenreferenciaalrespetodelosDerechosHumanos(cigarrillosquecausancáncerentodoelmundo;
destruccióndelaatmósfera,océanoseislas/atolesconensayosnucleares;destrucciónambientalyteratogénesisconagentenaranja
enVietnamyotrospaíses;destrucciónambientalyteratogénesisconuranioempobrecidoenIraq,PuertoRico,Italia,etc)nodebemos
sorprendernosdelacapacidaddestructoradeaquellosquequierenimitaralImperioRomanodelaantigüedad(aquelimperioque
borróaCartagodelmapaydelamemoriadelahumanidad).
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Fukushima: El Desastre Mundial Más Grave de la Historia: Mecanismos Moleculares
Figura 1: Algunas características de ataxia-telangiectasia (A-T).
Fuente: Autor
néticaA-T,defenotipocomplejo,esunadevarias
patologíasautosomalesrecesivasdeataxiasce-
rebrales.Laenfermedadtiene2características
principalesquedeterminansudenominación:(1)
ataxiaprogresivadelcórtexcerebraly(2)telan-
giectasia o dilatación de los vasos sanguíneos
(p.ej., Ludwiget al. 2013; Shiloh & Ziv, 2013).
Debe notarse que la RI usada en radioterapia
puede causar telangiectasia como resultado de
lainducciónderadicaleslibresduranteeltrata-
miento(p.ej., Bentzen&Overgaard,1991). La
Figura1muestralasprincipalescaracterísticas
delaenfermedadA-T.Apartedelas2caracterís-
ticasprincipales,lapatologíatambiénpresenta:
(1)hiper-radiosensibilidad,(2)hiper-predisposi-
ciónaldesarrollodecáncer,(3)neurodegenera-
ción, (4) defectos en los puntos de monitoreo/
chequeo(PMC)delciclocelular,(5)inmunodefi-
ciencia,(6)vejezprematura,etc.(p.ej.,Fanget
al.2010;Byrdetal.2012).
Lahiper-radiosensibilidad(tambiénreferidacomo
radiosensibilidad)fuereportadainicialmentecomo
reacción adversa en pacientes con A-T (Morgan
etal.1968). Loslinfocitosdepacientes conA-T
presentanaberracionescromosomalesdespuésde
tratamientocon RI (p.ej.,Tobi etal.1990) y sus
fibroblastos tienenmásradiosensibilidad que los
delospacientesdelgrupocontrol(p.ej.,Tayloret
al.1975).Apesardeesto,lascélulasdelospa-
cientesconA-Tsoneficientesenelreparodecasi
todaslasquiebrasdeADN(verLudwigetal.2013;
Shiloh&Ziv,2013).
LospacientesconelsíndromedequiebradeNijme-
gem(NBS, del inglés Nijmegem breakage syndro-
me),presentantambiénradiosensibilidadquepue-
deseratribuidaaldefectoenelreparodeDSBs(del
inglésdouble-strantedDNAbreaks–p.ej.,Girardet
al.2000).ElNBStienemuchasanalogíasconlaA-T
y,poreso,losmecanismosdeNBSsonrelevantes
paralosdeA-T.ComoA-T,elNBSescaracteriza-
do por hiper-radiosenbilidad, inmunodeficiencia, e
predisposición a cáncer (p.ej., Saidi et al. 2010).
También es interesante notar que el producto del
genedeficienteenNBS:laproteínaNbS1/Nibrina,
esfosforiladaporATMenrespuestaalADNquebra-
do(p.ej.,Limetal.2000;Difilippantonio&Nussen-
zweig,2007).Apesardequelasquiebrasresidua-
lesdeADNspuedanexplicarlaradiosensibilidadde
lascélulasenA-T,laevidenciaexperimentalindica
queunaanormalidadintrínsecaenlaestructurade
lacromatinaparececausarunatransformaciónde
lasDSBsalasquiebrasdeloscromosomas.Espro-
bablequelasquiebrasresidualesenvíenseñalesala
maquinariadereparodeADNenunaformaquees
II
Esdeparticularimportanciareconocerquehayfuerzasajenasalbienestarsocial,quepordineroypoderharíancualquiercosa.El
famosocasodeldesastreambientalcausadoporlaChevronesbienconocidoporlosecuatorianosporqueserafectadosdirectamente.
ElcasodeFukushimaesdiferenteenextensiónpuesFukushimaafectaatodoelmundo.Otrasposibilidades,explotadasporlos
geo-ingenieros,incluyenterrorismo(Anderson&Bokor,2013).MuchadelainformaciónquehaysobreFukushimaestáeninglés.Por
tanto,enestareflexión-revisión,tratarédesersucinto.Primeroquetodo,esteartículodereflexiónyrevisiónestáestimuladopor2
entrevistasquevicon2profesionalesdeprestigioydécadasdeexperiencia:(1)elfísico-químico-PhDChristopherBisbyy(2)ingeniero
nuclear-MScArnieGundersen(verBustamantePérez,2013).Pormuchosmesesheseguidocongranpreocupaciónlosartículosy
videossobreFukushima.Lafuentequeencuentromásconfiable(desdeelpuntodevistadelacontaminacióndeinteresesneocoloni
-
alistas)eseldeEnergyNews(verBustamantePérez,2013).Estaúltimafuentedaunabuenaideadecómofuncionaelsistemaenlos
paísesdesarrollados:losgobiernos,industrias,mediosdeinformación,mantienenignorantealpúblico.Sóloalgunosintrépidosprofe
-
sionalesarriesgansuscómodospuestosdetrabajoparadenunciarelpeligro.EnelcasodeFukushima,tenemosalgobiernodeJapón
diciéndolealmundoquetodoestáperfecto(yporelloTokiofuedesignadalasededelospróximosJuegosOlímpicos),laindustria(en
estecasoTokyoElectricPowerCompanyoTEPCO–verBustamantePérez,2013).
Bustamante Pérez José O., PhD
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Figura 2: El ciclo celular y sus fases (células nucleadas).
Fuente: Autor
dependientedeATMy,portanto,quepermanezcan
sin reparo en las células A-T. Esto, por su parte,
causaquiebrasen loscromosomas(verLudwiget
al.2013;Shiloh&Ziv,2013).
La Importancia del Estado del
Ciclo Celular en la Etiología del
Cáncer
Unadelascaracterísticasmásimportantesdelas
células cancerosas es su alta capacidad de mul-
tiplicación, resultante de la aceleración del ciclo
celular, ilustrado en la Figura 2 (la flecha indica
ladireccióndelciclo).Elciclocelularconsistede
eventos coordenados que normalmente culminan
enelcrecimientoydivisióncelular.Elciclocelu-
larpuedeimaginarsecomountúnelporelcualla
célulaesforzadaamoverse,usandoaceleradores,
frenosyenfrentandopolicíasdetránsito.Cuando
unoomásdeesosmecanismosfallan(ylacélula
nomuere),lavelocidadpuedeaumentarsincontrol
y las células se pueden dividen continua- y rápi-
damente.Lascélulasquenosedividen,yqueno
estánsintetizandomaterialparaladivisióncelular,
sonconsideradasfueradelciclocelular(quiescen-
tesenrelaciónalamultiplicacióncelular).Aesa
faseseleasignaelsímboloG0.Lasfasesdelciclo
celularson:G1 (GAP1),S (síntesisdeADN), G2
(GAP2)yM(mitosis).
Paraquelacélulapuedadividirse,2procesosson
necesarios:(1)Duplicacióndelgenoma(faseSpor
síntesis)y(2)Divisióndelgenoma(faseMpormi-
tosis).ElintervaloentreMySesllamadoG1(Gap
1).ElintervaloentreSyMesllamadoG2.
ATM
Junto a otros factores, la proteína ATM controla
procesoscelularesrelevantesalaradiosensibilidad
y,portantoalaradioresistencia(p.ej.,Viniegraet
al. 2005). La proteína ATM estálocalizada prin-
cipalmenteen el núcleo celular(i.e.,ATMes una
proteínanuclear),maspuedeserencontradaenel
citoplasma(verLudwigetal.2013).Estalocaliza-
cióneselresultadodeunasecuenciadeaminoá-
cidosllamada señal delocalización nuclear(NLS
por nuclear localization signal), que está presen-
teenelamino-terminaldeATM.Eseterminales
crucialnosoloparaalocalizaciónnucleardeATM
perotambiénparasuasociaciónconlacromatina
(Strackeretal.2013).Comootrasproteínasnu-
cleares,la localizaciónde ATMdepende deotros
factoresnorelacionadosaNLS.Así,porejemplo,
laproteínanuclearNFκB(nuclearfactorkappaB,
conpapelimportanteparaelsistemadedefensa
delosorganismosvivos)esretenidaenelcitoplas-
mayaqueessecuestradaporlaproteínainhibito-
riaIκB.CuandoIκBesfosforilada,seseparadade
NFκByestaúltimaconsigueentrarenelnúcleoa
travésdelporonuclear.Delmismomodo,laforma
inactivadeATMcreaunmultímeroenelcitoplas-
ma.Unavezfosforilada/activada,elmultímeroes
convertido a monómeros de ATM (ver McKinnon,
2005).Deestaforma,ATMpodeentrarenelnú-
cleocelularatravésdelaúnicaviadetransporte
núcleo-citoplasmáticodirecto:losporosnucleares
(p.ej.,Bustamante,2005,2006).
Elgenealteradoenestaenfermedad(ATM–acró-
nimo para el gene A-T mutado) fue identificado
por Savitsky et al. (1995). La importancia del
conocimientosobrelaproteínaATM,desu gene
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Fukushima: El Desastre Mundial Más Grave de la Historia: Mecanismos Moleculares
Figura 3: Estructura de 3 miembros de la familia PIKK: ATM, ATR y DNAPKcs.
Fuente: Autor
codificador,ATM,ydesusmecanismosdeseñali-
zación,enrelaciónalsucesodelosmétodosuti-
lizados enel áreadela FM (p.ej.,radioterapia),
hasidodemostrada(p.ej.,Cesarettietal.2005).
Granpartedelentendimientodelosmecanismos
queusalascélulashumanaspararesponderaRI
hanresultadodeinvestigacionessobreA-TyATM.
LaproteínaATMesunmiembrodelafamiliafosfa-
tidilinositol3-quinase(PIKK,porphosphatidylino-
sitol3-kinase-likeproteinkinase).ATMtienesimi-
litudensucarboxy-terminalalosotrosmiembros
da familia, también conocida como PI(3)K (por
phosphatidylinositol-3-OH-kinase).Tresmiembros
deestafamiliasonactivadosporRI(yotrosagen-
tesquedañanelADN):(1)ATM,(2)ATR(A-T-rela-
tedandRad3-related)y(3)DNA-PKcs(DNA-depen-
dent protein kinase catalytic subunit)– ver, p.ej.,
McKinnon(2004);Falcketal.(2005).LaFigura3
ilustra la estructuralineal de los 3 miembros de
lafamilia.Losmiembrosdelafamiliacontienen
dominiossimilares:(1)undominioFAT,nombrado
asíporqueesunmotivomolecularcomúnenotras
proteínasrelacionadas:FRAPP,ATMeTRRAP,(2)el
dominioPI(3)K,usadoinicialmenteparaclasificar
ATMenlafamiliaPI(3)K,y(3)eldominioFATC,que
representaunasecuenciadeamino-ácidos(aa)en
elterminal-Cdelaproteína.Losdiscosazulesen
la Fig. 3 indican señales de localización nuclear,
NLSs,yeldiscorosaindicalaregióndezíperde
leucinadentrodelamoléculadeATM.
Al igual que ATM, la DNA-PKcs responde a las
quiebrasdedsDNA.Encontraste,ATResactivada
porquiebrasdeADNdefilamentossimplesossD-
NAs, y portenedores de replicaciónde ADN sin
actividad.Las3quinasassonreclutadasparalos
localesdañadosdeADN.Portanto,estáclaroque
ATMesrelevantealtemadeesteartículo,asaber:
RIenradioprotección,mutagénesis,etc(ver,p.ej.,
Krenzlinetal.2012).
LaRIdealta dosis(asícomootrosagentesfísi-
cos y químicos) resulta en la quiebra de ADNs
de doble filamento (dsDNA por double-stranded
DNA).Esas rupturasde dsDNA(DSBs pordou-
ble-strandedbreaks)causanla rápidaactivación
deATM(p.ej.,Strackeretal. 2013),atravésde
laregulaciónporelcomplexoMRNformadopor
MRE11, RAD50 y NBS1 (p.ej., Difilippantonio &
Nussenzweig,2007; Strackeretal. 2013). ATM
tambiénesreguladaporlaquinasadependiente
deADN(DNA-PK,p.ej.,Leetal.2013).
EldañoalADNgenómico,causadoporRIyotros
agentesfísicosyquímicos,ocurreenlavidacoti-
diana.Esosagentesinducenunaseriedelesiones
al ADN,incluyendo,entreotras, lasrupturas de
tipoDSBs.Enlamayoríadeloscasos,elreparo
deldañoreconstituyelaestructurafisiológicadel
ADN.Noobstante,sielADNnoesreparado,la
situaciónpuedellevaramutacionesdelosgenes,
aberracionescromosomalesy,hastatransforma-
Bustamante Pérez José O., PhD
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cióncelular.SilalesióndelADNnoesreparada,
la lesión interfiere con la replicación del ADN o
conlasegregacióncromosomal(necesariaspara
lamultiplicaciónde lascélulas). Estollevaala
muertecelularprogramada(p.ej.,apoptosis).Por
tanto,paraquelacélulasobrevivaalalesióndel
ADN,larespuestacelulardeberásereficiente.
Larespuestacelulares dirigidanosolamente al
reparodelalesiónperotambiénalacoordinación
deestereparoconelprogresodelacélulaatravés
delciclocelular(incluyendoladivisióncelular)ya
laactivacióndeloseventosdetranscripciónytra-
ducción(desíntesisdeARNyproteínas)relacio-
nadosconesteprocesoglobal.Comomecanismo
deprotecciónadicional,lascélulasdeorganismos
multicelularestienen la opciónde activarelsui-
cidio celular (apoptosis) en las células dañadas
paraevitarqueesascélulasseantransformadas
encélulascancerosas.Laseleccióndelarespues-
taencadacasodependedeltipodecélula,lalo-
calizacióndeella,ylaextensióndeldañocelular
(verLudwigetal.2013;Shiloh&Ziv,2013).
LarespuestacelularalasDSBsinvolucraungran
númerodeproteínasasociadasconlosPMCdel
ciclocelularydereparo,yresponsablespor:(1)
deteccióndelalesión,(2)inactivaciónyactivación
dePMC,(3)reparodelalesión,y(4)retomadadel
ciclocelular(ver,p.ej.,Lisbyetal.2004).Muchas
deesasproteínassonimportantesparaelreparo
deotrostiposdedañosdelADN.Laimportancia
delosmecanismosdereparodelasDSBsparala
preservacióndelaintegridadgenómicaesenfati-
zadaporsuconservaciónatravésdelaevolución
(verLisbyetal.2004,McKinnon,2004).ATMse
unedeunaformamejorconADNdespuésqueel
ADNessometidoalaRI(verLudwigetal.2013;
Shiloh&Ziv,2013).LaFigura4(adaptadadeMc-
Kinnon,2004),ilustraelpapeldeATMenelrepa-
rodeADN.Lasflechasrojasindicanlasecuencia
deloseventos:desdelaaplicacióndelaRI(ADN
intacto–partesuperiordelaFig.4)hastalaapli-
cacióndelamaquinariadereparodelADN(parte
inferiorde la Fig.4). Enrespuesta alas DSBs,
várioseventosocurrenparaactivaralaseñaliza-
ciónATM(i.e.,señalizacióndependientedeATM).
ATMexistecomouncomplexomultiméricoinac-
tivoque,en respuestaala lesiónde ADN,sufre
auto-fosforilación. Duranteese proceso,el mul-
tímero es transformado en monómero activo/
fosforilado.LavariantedehistonaH2AX,presen-
te dentro delacromatina, es fosforilada ysirve
comounaplataformadeanclajeparalosfactores
de reparo del ADN. El complejo MRN (MRE11-
RAD50-NBS1) se forma en el local de la lesión
delADNjuntoconBRCA1.Laformacióndeeste
complejofacilitalaco-localizacióncoordenadade
ATMjuntoconotrosfactores,incluyendoMDC1/
NFBD1y53BP1.BRCA1,MDC1y53BP1también
son fosforilados en una forma que depende de
Figura 4: Señalización ATM en el Reparo de ADN.
Fuente: Autor
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Fukushima: El Desastre Mundial Más Grave de la Historia: Mecanismos Moleculares
ATM. La formación de este complejo facilita la
respuestacelularalDSB.
Regulación por ATM de los Puntos
de Monitoreo/Chequeo del Ciclo
Celular
Paramantenerlaintegridaddelgenoma,lascélu-
lashandesarrolladolosmecanismosdevigilancia
ysalvaguardaquellamamospuntosdemonitoreo/
chequeo,PMC,delciclocelular.EsosPMCretar-
dan y pueden interrumpir (cuando necesario) el
ciclocelular,despuésdesuactivaciónporelADN
noreplicado(i.e.multiplicado)odañado.Laacti-
vacióndelPMCG2-Mimpidelaentradadelacélula
alafaseM(mitosisodivisióncelular),evitandoasí
lareproduccióndelasanomalíascelulares.Laac-
tivacióndelPMCG2-Mnecesitadelasfuncionesde
lasquinasasdelosPMCATMyATR.Esas2proteí-
nasactivanmuchasdelasproteínasinvolucradas
enlaregulacióndelciclocelular:P53,BRCA1,las
quinasasdelosPMCChk1yChk2,etc.Estotrae
como resultado elenlentecimiento o interrupción
delciclocelular(p.ej.,Strackeretal.2013).Laac-
tivacióndelosPMCconstituyenunarespuestain-
tegradaqueinvolucragenessensores(RAD,BRCA,
NBS1), genes traductores (ATM, CHK), y genes
efectores(p53,p21,CDK).
Unadelasproteínasclavesenlasvíasdemonito-
reo/chequeoeselproductodelgenep53(supre-
sordetumor):laproteínaP53.Elgenep53coor-
dinaelreparodeADNconlaprogresióndelciclo
celularyapoptosis.Enadiciónaotrosmediado-
res de la respuesta de los PMC (quinasas CHK,
P21), P53 media los dos PMC del ciclo celular
quedependendelalesióndelADN:(1)transición
G1-S y (2)transiciónG2-M. La influencia de la
primeratransiciónesmásdirectaysignificativa.
ParapermitirelreparodelADNdañado,laATMac-
tivadaretarda,yhastainterrumpe,elciclocelular
(ver,p.ej.Löbrich&Jeggo,2005).Paraesto,ATM
activaproteínasdelos3PMCdelciclocelular(G1-S,
Intra-SyG2-M):53BP1,BRCA1,BLM,P53,MDC1,
NBS1,H2AX,RAD17,SMC1,etc.(p.ej.,Falcketal.
2001;Goldbergetal.2003;Louetal.2003;Kang
et al 2005). Sehaestablecido que ATM también
buscaalanucleasaArtemisyhastafuncionajunto
a ella (p.ej., Jeggo & Löbrich, 2005). Como con-
secuenciadel controldelos PMCdelciclocelular
porATM,despuésdeuneventodeRI,lascélulasen
A-Tmuestranunainterrupcióndelos3PMC(G1-S,
Intra-SyG2-M–ver,p.ej.,Lavin&Khanna,1999).
UnodelosmecanismosqueusaATMparaestoes
lafosforilacióndelasquinasasdelosPMC:Chk1e
Chk2.Encélulasnormales,cuandoelmecanismo
dereparodelADNdañadonooperaadecuadamen-
te,lacélulanormalpierdesuestabilidadgenéticay
puedetransformarseencélulacancerosa(ver,p.ej.,
Burdak-Rothkamm&Prise,2009).
Latemporalizacióndeliniciodelareplicación(multi-
plicación)deADNdependedelaquinasapromotora
delafaseSdelciclocelularoSPK(porS-phasepro-
motingkinase).LalesióndeADNimpidelaactivación
deSPK usandola inhibición(dependientede ATMy
ATR)deCdk2yCdc7.LasvíasdeseñalizacióndeATM
yATRoperanduranteelciclocelularnormalparare-
gularelinicioyprogresióndelasíntesisdeADNy,por
tanto,tienenlacapacidaddeimpedirlareplicacióndel
ADNenlapresenciadeldañodeADN(p.ej.,Smithet
al.2010).Comoeselcasoparamuchasotraspro-
teínas,laactivación/fosforilacióndeATMrequiereuna
fosfatasaparasudesfosforilaciónyaquelacélulano
puedemantenerATMactivotodoeltiempo(fosfatasa
2AoPP-2A–p.ej.,Goodarzietal.2004).
Lafasedelciclocelularesunodelosdeterminan-
tes de la radiosensibilidad celular (lei de Bergo-
nié-Trebondeau).Así,elordenderadiosensibilidad
delascélulas,enfuncióndelciclocelulares:(1)
transiciónG2-M,(2)faseG1, y(3) partefinal de
lafaseS.Esteconocimientohallevadoalacon-
clusión de que la radioterapia funciona mejor en
célulasquesincronizadasenlafasemásradiosen-
sibledelciclocelular.LaactivacióndeP53porla
RIdependedeATM(Chenetal.2005).MDM2y
MDMXsonreguladoresimportantesdeP53y,por
tanto,sonblancosparalasseñalesdeestrés.
Punto de Monitoreo/Chequeo G1-S.EnA-T,elPMC
G1-Sesdeficiente.Estadeficienciaparecesercau-
sadaprincipalmenteporundefectoenlafosforila-
ción(dependientedeATM)delaproteínaP53.La
nocióndequeP53esunblancodeATMfueintrodu-
cidaporKastanetal.(1992).Esosinvestigadores
demostraronquecomorespuestaalaRI,lascélulas
depacientesconA-Tcarecíandeestabilizaciónde
P53ydelPMCG1-S(mediadoporP53).Encélu-
las de A-T, la respuestade P53 ocurre concinéti-
ca reduciday retardada (Kaliberov& Buchsbaum,
2012). Aún más, las células de homozigotes A-T
demostraron el defecto en la respuesta de P53 a
la luz ultravioleta, sugiriendo que diferentes tipos
de daño de ADN pueden señalizar diferentemente
aP53yque,despuésdeunasaltoalacélulacon
RI,ATMesespecíficamenterequeridoparalaesta-
bilizacióndeP53(Kaliberov&Buchsbaum,2012).
LosdatosexperimentalessugierenqueATMyATR
actúanenparaleloenrespuestaaldañodelADN,te-
niendolasdosproteínasvariospuntosdecontacto,
perorespondiendoprincipalmenteadiferentestipos
dedañodelADN(Ludwigetal.2013).LaFigura5
Bustamante Pérez José O., PhD
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ilustracómoATM,ysublancoChk2(quetambién
dependedeATMparasuactivación),puedenactuar
ensincroníaparagarantizarunaóptimaestabiliza-
ciónyactivacióndeP53.
Punto de Monitoreo/Chequeo Intra-S.Laactivacióndel
PMCdelafaseS(i.e.Intra-S)esmanifestadacomouna
retardoenlasíntesisdeADNreplicativoenrespuestaa
lalesióndelADN.EnA-T,lascélulastienenunPMCde
lafaseSqueesdeficiente,loqueesdemostradoporla
radioresistenciadelasíntesisdeADN.Esascaracterís-
ticastambiénsonobservadasencélulasdepacientes
conNBSyenfermedadesrelacionadasaA-T(AT-LDpor
A-T like disorder). La identificación de NBS1/Nibrina
(elproductodelgenedeficienteenNBS),comoparte
deun complejocon MRE11yRAD50,diola primera
conexiónentreelcomplexoMRE11yelPMCalafase
S(p.ej.,Carneyetal.1998).Lasuperposiciónentrelos
fenotiposdeA-T,NBSyAT-LDsugierequeelcomplejo
MRE11funcionaenelmismocaminodeseñalización
queATM(p.ej.,Ludwigetal.2013;Shiloh&Ziv,2013).
EstahipótesisesapoyadaporelhechodequeATMfos-
forilaNibrinayquelasmutacionesdeestelocaldefos-
forilacióninterrumpenelPMCdelafaseS(p.ej.,Ludwig
etal.2013;Shiloh&Ziv,2013).
Punto de Monitoreo/Chequeo G2-M. Cuandolas
lesionesdelADNocurrendurantelafaseG2,este
puntoimpideelquelascélulasentrenenlafase
de mitosis (M). A diferencia de las células nor-
males, las células en A-T no consiguen parar su
entrada en la fase M cuando irradiadas durante
G2. La RIestimula lafosforilación/activaciónde
Chk1yCds1/Chk2.LaactivacióndeChk2depen-
dedeATM(p.ej.,Ludwigetal.2013).Apartede
eso,ATMpuedeactivardirectamenteChk2,loque
pareceserrequeridoparaunamayoractivaciónde
Chk2despuésdeRI(verLudwigetal.2013;Shiloh
&Ziv,2013).LaFig.6ilustraunesquemasimpli-
ficadodelasrelacionesentreATM,susfactoreses-
timuladores(i.e.complejoMRN)yalgunosdesus
blancosmoleculares.Notequelasflechasindican
conexiónentreATMyfactoresrelacionados.Así,
porejemplo,MRNantecedealaactivacióndeATM
yestaúltimaantecedealaactivacióndelfactorde
transcripciónNFκB.
Conclusión
ElpapelqueATMdesempeñaenelreparodeldaño
de ADNcausado por las RI demuestra lacomple-
jidad del análisis de los efectos a largo plazo de
laradiaciónambientalcausadapor eldesastrede
Fukushima.Losmecanismosdeseñalizaciónrela-
cionados con ATM permiten entender la compleji-
daddelosefectoscolateralesdelasRI(p.ej.,Fernet
&Hall,2004).Elavanceeneláreadelagenómica
ydelaingenieríagenéticapermitequeenelfuturo
próximo sea posible anticipar la radiosensibilidad
deindividuosapartirdelagenómicayqueseaposi-
bletratarlaradiosensibilidadatravéspormediode
ingenieríagenética(ver,p.ej.,Guevenetal.2006).
Lasrevelacionespormiembrosdelgobiernojaponés
ydelaindustrianuclearjaponesadequenofueron
honestosconelpuebloenrelaciónalainformación
dadaalmundosobreel niveldedañocausadaen
eldesastredeFukushima(yporesoobtuvieronla
sededelospróximosJuegosOlímpicos),nosalerta
aestarvigilantesyresueltosasolicitarconfirmeza
anuestrosgobiernosquecomiencenatomaracción
paracontrarrestarlacontaminación tóxica-y-radio-
lógica causada por la liberación de los elementos
Figura 5: Control del ciclo celular por ATM.
Fuente: Autor
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Fukushima: El Desastre Mundial Más Grave de la Historia: Mecanismos Moleculares
Figura 6: Esquema simplificado de la relación entre RI, ATM y sus estímulos y blancos moleculares.
Fuente: Autor
másmortíferosconocidosporlahumanidad:pluto-
nio,uranio,etc(verBustamantePérez,2013).La
UniversidaddeGuayaquil(UG)estáenunproceso
de re-estructuración y planificación para el futuro
próximo.Fukushimaofreceunagranyúnicaopor-
tunidad para implementar programas académicos
de enseño e investigación, que ayudan a proteger
lacostaEcuatorianaytodonuestropaís(verBusta-
mante,2013).Esteesfuerzoresultará,sinduda,en
reconocimientonacionaleinternacionaldelaUG
III
.

DesdemillegadaaGuayaquil,heencontradocon
frecuenciavegetalesdeformados.LaFigura7ilus-
traunasmuestrascompradaspormí.Silasdefor-
maciones genéticassondebidasa RI o atóxicos
usadosen laagroindustria esimposible determi-
narenestemomentoporque,desdemillegadaa
EcuadorenNoviembrede2012,hetratadosinéxi-
todeencontraraalguienquemepresteinstrumen-
tos portátiles para medir la radiación ambiental.
Estaesunadelasrazonesquemehanmotivado
a proponer Programas Estratégicos de Investiga-
ción y Vinculación con la Sociedad que incluyan
monitoreodelaradioactividadambiental.Estees-
fuerzopuedeser coordinadocon elProgramade
BiofísicadelaEscuelaPolitécnicadeChimborazo
(ESPOCH),programaconquienelautoryahadis-
cutidoproyectosdecolaboraciónsobreestetema.
I
NopodemostomarlapalabradelosgobernantesdelJapónydelaindustrianuclearcomohonestas.Yanoshanengañadolosuficiente.
EnEcuadortenemoselcasodelacatástrofeambientalysecueladeSaludPúblicadejadaporChevrón.EnVietnam,LaosyCambodia,
tuvimoselAgenteNaranjaque,apartedehabercausadounacatástrofeambientalenIndochina,dejólasecuelademalformacionestera
-
togénicas.EnIraqtodavíatenemoslacatástrofeambientalysecuelademalformacionescausadasporlosEUAyaliadosusandodesecho
radioactivocomoarmamilitar(desechollamadocariñosamentecomouranioempobrecidooDU-verBustamantePérez,2013).Notene
-
mosellujodepermanecerpasivosyapáticosantetalataqueambientalporlosgeo-ingenierosdelmundo,quenosimponenimpuestosde
carbónynosempujanlapropagandadelefectoestufa,mientrasdispersanradioactividadporelmundoentero.
Bustamante Pérez José O., PhD
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Reconocimientos
ElautoresbeneficiadoporelProyectoBecas
PrometeodelaSecretaríadeEducaciónSupe-
rior,Ciencia,TecnologíaeInnovación(SENES-
CYT),RepúblicadelEcuador.Elautor,portan-
to, desea extender su agradecimiento por tal
honoryprivilegio.Elautorofrecesugratitud
alProyectoBecasPrometeoporrevisarelma-
nuscritoyhacerrecomendacionesparasuver-
siónfinalantesdelenvíodelmanuscritoaesta
Revista
1
.
1
EllectordebenotarlaincorporacióndelapellidodemimadrePérezenminombre.Estosedebealhechodequecuandomemudé
paraCanadáen1978,losoficialesdelserviciodeinmigraciónmedijeronquesolamenteseusabaunapellidoenCanadá.Cuando
vivíenBrasil(1997-2009),notuvelaoportunidadporqueenBrasil,elsegundoapellidoeseldelpadre.ComoahoravivoenEcuador,
aprovechoestaoportunidadparahonraramifallecidamadrereincorporandosuapellidoaminombreoriginal.
Figura 7: Tomates comprados por el autor en Guayaquil durante 2013.
Fuente: Autor
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José O. Bustamante Pérez, PhD.
Investigador Prometeo Viejo Sabio
Proyecto Becas Prometeo - SENESCYT
Escuela de Medicina, Universidad de Guayaquil
Bustamante.Perez.Prometeo@Outlook.Com
Bustamante.Perez.Prometeo@Gmail.Com
Telf. 098-626-8100